Oddělení laboratoří toxikogenomiky
|
Grantové projekty řešené OLT v současnosti
IGA č NS/9803-4: Resistence nádorů prsu a ovarií na cytostatika vyvolaná ABC transportéry a vztah kinesinů k prognóze a predikci vývoje nemoci MUDr. Ivan Gut, DrSc. (řešitel) Doba řešení: 2008–2011 Projekt se zybývá mechanismy resistence na cytostatika u nádorů prsu a ovarií a novými možnostmi prognózy i predikce. Naše uveřejněné údaje o nižší účinnosti taxanů i doxorubicinu u rakoviny prsu při vysoké expresi a polymorfismu genu MDR1 chceme rozšířit o další ABC transportéry. Projekt sleduje rovněž rakovinu ovarií, kde taxany jsou základnímí cytostatiky. V nádorech prsu ex vivo navázuje na pilotní studii transportu cytostatik ve vztahu k expresi ABC transportérů a histologickému profilu. Obojí výsledky by umožnily navrhnout vyšetření exprese ABC transportérů jako důležitý indikátor pro individuální volbu cytostatik. Dalším prvkem je studie mitotického kinesinu KIF14, velmi účinného indikátoru proliferace rakoviny prsu a prognózy. Výsledky chceme potvrdit na velkém souboru pacientek sledováním exprese mRNA v nádorech, zjistit možnost použití pro predikci účinků taxanů působících podobně na mitózu a tyto vztahy sledovat nově u rakoviny ovarií, kde dosud nebyly studovány. Souběžné in vitro umožňují sledovat vliv vových cytostatik, která jsou potenciální možností překonání reisstence na dosavadní léky. IGA NS/9799-4: Sledování účinnosti léčby karcinomu prsu v závislosti na expresních profilech v nádorové tkáni RNDr. Pavel Souček, CSc. (řešitel) Doba řešení: 2008–2011 Naším hlavním záměrem je najít rozdíly v expresi genů metabolismu a transportu cytostatik mezi nádorovými tkáněmi pacientů dobře odpovídajících a tkáněmi pacientů špatně odpovídajících na standardní chemoterapii karcinomu prsu. V případě, že se nám podaří nalézt tyto rozdíly, tj. identifikovat geny za ně zodpovědné, pokusíme se v delším časovém horizontu odhalit mechanismus resistence. Jednak prostudujeme korelaci genové exprese, vyjádřené hladinou mRNA, s hladinou proteinu imunohistochemicky. Dále prověříme zda je resistence vrozená (tj. způsobená genetickými polymorfismy DNA či mikroRNA sledovaných genů) nebo indukovaná přítomností cytostatika. Tento postup jsme již úspěšně aplikovali v našich pilotních studiích kde jsme studovali jak expresi jednotlivých genů metabolismu (cytochromů P450) tak ABC transportérů. V těchto studiích chceme dále pokračovat pomocí technologie low density arrays umožňující studium exprese desítek genů najednou. GAČR č. 304/10/1286: Oprava DNA a sporadická forma rakoviny tlustého střeva a konečníku. RNDr. Pavel Souček, CSc. (spoluřešitel) Doba řešení: 2010–2013 Pro sporadický kolorektální karcinom (CRC) je příznačná souhra faktorů genetických a životního prostředí. Režim chemoterapie, stanovený pomocí klasických markerů jako je TNM, není u všech pacientů stejně účinný a vykazuje nežádoucí účinky. DNA reparační systém představuje obranu první linie proti různým cizorodým kontaminantům, je zodpovědný za integritu genomu a může modifikovat výsledek chemoterapie. Projekt se bude zabývat A) zhodnocením parametrů DNA reparace u pacientů se sporadickým CRC v momentě první diagnózy. DNA reparační kapacity spolu s genovými expresemi a genotypy budou stanovovány u pacientů a párovaných kontrol. B) Testováním skutečnosti, zda individuální genetické pozadí spolu s funkčními testy a expresními profily u specifických DNA reparačních drah může zlepšit predikci odpovědi na standardní chemoterapii CRC. Vyšetření budou provedena u stejných pacientů po 6-8 měsících po prvotní diagnóze (což je minimální interval, zahrnující operaci a prvotní chemoterapeutický cyklus). IGA NS/10230-3:Racionalizace strategie onkologické léčby radikálně neoperabilních jaterních metastáz kolorektálního karcinomu RNDr. Pavel Souček, CSc. (spoluřešitel) Doba řešení: 2009–2011 Kolorektální karcinom je jedním z nejčastějších nádorových onemocnění ve světě a Česká republika zaujímá čelní místo jak v incidenci, tak v úmrtnosti na toto onemocnění. Závažnost onemocnění spočívá i ve vysokém výskytu pokročilých a generalizovaných forem s výskytem jaterních metastáz (jsou diagnostikovány při primární operaci u 30% nemocných). Jaterní metastázy se navíc vyvinou i přes intenzivní adjuvantní onkologickou léčbu v časovém odstupu od primární operace u dalších 30% nemocných. Celkové přežití nemocných s neoperabilními nebo paliativně ošetřenými jaterními metastázami kolorektálního karcinomu (CLM) je i přes následnou chemoterapii stále neuspokojivé. Hlavním záměrem projektu IGA MZ ČR 10230-3 je identifikovat, u nemocných s CLM, farmakogenomický profil dobré odpovědi na chemoterapii. GAČR 301/09/0362: Úloha kaspázy 2 v indukci apoptózy taxany u buněk nádorů prsu Ing. Marie Ehrlichová (spoluřešitel) Doba řešení: 2009–2013 Ukazuje se, že kaspáza 2 může hrát významnou úlohu v indukci apoptózy u nádorových buněk a že rezistence nádorových buněk k chemoterapii se může zakládat na rozdílné expresi kaspázy 2L a kaspázy 2S, které představují dvě izoformy kaspázy 2 vznikající alternativním sestřihem. Cílem tohoto projektu je přispět k objasnění úlohy kaspázy 2 v indukci apoptózy taxany u buněk nádorů prsu a úlohy kaspázy 2 v rezistenci těchto buněk k taxanům. Studie s klasickými i novými taxany probíhají na buněčných liniích nádorů prsu a na vzorcích tkáně pacientů s nádorem prsu. Plánované studie zahrnují: (1) mechanismus aktivace kaspázy 2 po aplikaci taxanů, (2) funkci kaspázy 2 v dráze indukce apoptózy, (3) expresi kaspázy 2L a kaspázy 2S ve vztahu k rezistenci na taxany a (4) vliv genetické variability na alternativní expresi kaspázy 2L a kaspázy 2S. Studie přispějí k pochopení mechanismů indukce apoptózy taxany u buněk nádorů prsu a mechanismů jejich rezistence k taxanům. GAČR č. 310/07/1430: Molekulární a genetické charakteristiky sporadických nádorů tlustého střeva a konečníku sledované v české populaci MUDr. Ludmila Vodičková, CSc. (spoluřešitel) Doba řešení: 2007–2011 Projekt se zabývá sledováním individuální vnímavosti k riziku u sporadických forem kolorektálního karcinomu (CRC), jehož incidence v ČR je neobvykle vysoká. Podle našich dosavadních výsledků vnímavost ovlivňují jak geny s nízkou penetrancí (sporadické formy), tak geny s vysokou penetrancí u forem familiálních (tumorsupresorové geny, onkogeny, a mismatch reparační geny, MMR). Námi studovaní jedinci s kombinací variantních alel v genech INSR A-603G a IRS1 Gly972Arg vykazují takřka čtyřnásobně nižší riziko CRC. 3´UTR regiony u 104 kandidátních genů mohou hrát roli v kolorektální karcinogeneze. Naše případy CRC, spolu se zpracovanými informacemi, se staly součástí multicentrické studie s využitím celogenomových skenů (GWAS). Studie genetických polymorfismů v genech kódujících biotransformační enzymy ukázala jako významný rizikový faktor vzniku CRC nosičství heterozygotního genotypu GSTP1 a delečního genotypu GSTT1 (null-delece celého genu) a delečního genotypu GSTM1-null. Riziko bylo dále zvýšeno u nosičů variantních alel v obou genech GSTM1 a GSTP1 a u kuřáků s genotypem GSTM1-null. U nekuřáků zvyšoval riziko CRC naopak genotyp GSTP1. GAUK, č. 15109: Retrospektivní studie odhadu účinnosti chemoterapie kolorektálního karcinomu z expresního profilu pacienta. Ing. Ivona Hlavatá (řešitel) Doba řešení: 2009 – 2010 Hlavním záměrem projektu je retrospektivně hledat rozdíly v expresi genů metabolismu a transportu protinádorových léčiv mezi nádorovými tkáněmi pacientů dobře odpovídajících (senzitivních) a tkáněmi pacientů špatně odpovídajících (rezistentních) na standardní chemoterapii. Studie je zaměřena na terapeutické režimy na bázi fluorouracilu a irinotecanu. Předpokládané výsledky mají sloužit jako pilotní studie pro rozsáhlejší prospektivní výzkumné projekty, které by mohly vést k racionalizaci a úpravě indikace onkologické léčby s cílem maximální možné odpovědi. Výsledky této studie by tak mohly významným způsobem přispět k individualizaci chemoterapie karcinomu kolorekta. Grantové projekty OLT ukončené v období 2006-2009 GAČR č. 305/07/P347: Komplexní analýza úlohy genu MDR1 v resistenci nádorů prsu doba řešení: 2007 - 2009 hlavní řešitel: Mgr. Radka Václavíková, PhD., OLT, SZU IGA č. 9422-3: Genetické determinanty nádorů pankreatu (genetický profil) a vliv životního prostředí doba řešení:: 2007 - 2009 hlavní řešitel: MUDr. Ivana Holcátová, CSc., Ústav hygieny a epidemiologie, 1LF UK spoluřešitelé: RNDr. Pavel Souček, CSc., OLT, SZU MUDr. Pavel Vodička, CSc., Ústav experimentální medicíny AV ČR MUDr. Jan Novotný, PhD, Onkologická klinika VFN a 1LF UK IGA č. 9423-3: Geny metabolizmu (XME), opravy DNA a regulace buněčného cyklu v predikci vzniku nádoru hrtanu doba řešení:: 2007 - 2009 hlavní řešitel: MUDr. Ludmila Vodičková, CSc., OLT, SZU spoluřešitelé: MUDr. Pavel Vodička, CSc., Ústav experimentální medicíny AV ČR MUDr. Jan Novotný, PhD, Onkologická klinika VFN a 1LF UK MUDr. Daniel Kovář, Ústřední vojenská nemocnice, ORL IGA č. 9426-3: Vliv transportu a metabolismu používaných i nových taxanů na účinky a jejich mechanismy u pacientů a nádorových linií doba řešení:: 2007 - 2009 hlavní řešitel: MUDr. Ivan Gut, DrSc., OLT, SZU spoluřešitelé: doc. RNDr. Jan Kovář, CSc., 3. LF, UK Praha MUDr. Eugen Kubala, FN Motol IGA č. 8563-5: Genetický profil genů metabolismu xenobiotik a DNA reparace u pacientů s novotvary a u kontrolních osob v České republice doba řešení: 2005 – 2009 hlavní řešitel: MUDr. Pavel Vodička, CSc., 3. lékařská fakulta UK spoluřešitelé: RNDr. Pavel Souček, CSc., OLT, SZU MUDr. Pavel Vodička, CSc., UEM, AVČR doc. RNDr. Rudolf Štětina, Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany, Hradec Králové MŠMT a COST č. OC119: Charakterizace cytochromů P450 u experimentálních miniprasat doba řešení: 2006 – 2009 koordinátor v ČR: prof. RNDr. Pavel Anzenbacher, DrSc., LF UP, Olomouc řešitel: RNDr. Pavel Souček, CSc., OLT, SZU Collaborative project with NOFER Institute of Occupational Medicine Lodz, Poland: Mechanisms of induction of cancers in the head/neck region by tobacco and alcohol and their prevention doba řešení: 2005 – 2009 hlavní řešitel v ČR: RNDr. Pavel Souček, CSc., OLT, SZU GAČR č.203/06/0888: N7-substituované deriváty guaninu pro časnou diagnostiku poškození DNA; vývoj syntetických a analytických metod doba řešení: 2006 – 2008 hlavní řešitel: doc. Ing. Igor Linhart, CSc., Fakulta chemické technologie, VŠCHT spoluřešitel: MUDr. Ľudmila Vodičková, CSc., OLT, SZU GAČR č. 310/05/2626: Genetický profil genů metabolismu xenobiotik a DNA reparace u kolorektálního karcinomu v České republice: studie pacientů a kontrol doba řešení: 2005 – 2007 hlavní řešitel: MUDr. Pavel Vodička, CSc., Ústav experimentální medicíny AV ČR spoluřešitelé: RNDr. Pavel Souček, CSc., OLT, SZU MUDr. Jan Novotný, PhD, Onkologická klinika VFN a 1LF UK MUDr. Zdeněk Šmerhovský, CSc., 2. LF UK 6th Framework Programme EU, contract no. 505609: Dietary Exposures to Polycyclic Aromatic Hydrocarbons and DNA Damage (DIEPHY) doba řešení: 2005 – 2007 koordinátor v ČR: MUDr. Pavel Vodička, CSc., Ústav experimentální medicíny AV ČR řešitel: RNDr. Pavel Souček, CSc., OLT, SZU 6th Framework Programme EU, contract no. 509829: Marie Curie Transfer of Knowledge in Molecular Biology and Epidemiology of Occupational and Environmental Cancer (EPI-ToK) doba řešení: 2005 – 2007 hlavní řešitel v ČR: RNDr. Pavel Souček, CSc., OLT, SZU MŠMT a COST č. OC B20.001 Studie vlivu genetických faktorů na vznik rakoviny prsu doba řešení: 2002 – 2006 koordinátor v ČR: RNDr. Pavel Souček, CSc., OLT, SZU IGA, č. 1A824-3: Vliv biotransformace a transportu na incidenci rakoviny prsu a účinky chemoterapie doba řešení: 2004 – 2006 hlavní řešitel: MUDr. Ivan Gut, DrSc., OLT, SZU spoluřešitelé: doc. RNDr. Jan Kovář, CSc., Ústav molekulární genetiky, AV ČR MUDr. Eugen Kubala, FN Motol GAČR, č. 305/04/0403: Mechanismy účinku nových taxanů na buňky nádorů prsu: transport, metabolismus, interakce s mikrotubuly a indukce apoptózy doba řešení: 2004 – 2006 hlavní řešitel: doc. RNDr. Jan Kovář, CSc., Ústav molekulární genetiky, AV ČR spoluřešitel: MUDr. Ivan Gut, DrSc., OLT, SZU |
|
© MaRu, 2010 |