CJD – Creutzfeld-Jakobova nemoc a BSE - Bovinná Spongiformná Encefalopatia - patrí do skupiny smrteľných onemocnení mozgu nazývaných "Prenosné spongiformné encefalopatie", anglicky tiež ako TSE - "Transmissible Spongiform Encephalopathies" alebo prionové nemoci. Niekedy sa označujú ako prionové demencie, prenosné degeneratívne encefalopatie a tiež infekčné mozgové amyloidózy.

Prvé záznamy o TSE sú zo začiatku 18 storočia o scrapie u oviec. Názov scrapie pochádza zo snahy nemocných oviec sa škrabať, odierať sa o múry a stromy (scrape-škrabať sa). Ďalšie klinické symptómy zahrnujú ťažkosti s chôdzou a stratu koordinácie. Tieto príznaky viedli k nemeckému termínu "Traberkrankheit" (klusavá choroba) a k francúzskemu "la tremblante" (triašková nemoc). V roku 1936 Cuillé a Chelle preukázali prenosnosť scrapie intraokulárnou injekciou miechy z nemocnej ovce. Inkubačná doba pozorovaná v týchto pokusoch bola medzi 14 a 22 mesiacmi. Experimentálny prenos scrapie na kozy, myši, potkany a morčatá dokázal prenosnosť tejto nemoci na iné druhy zvierat a potvrdil dlhú inkubačnú dobu. V roku 1959 Hadlow upozornil, že novo popísané onemocnenie u ľudí malo pozoruhodnú podobnosť s onemocnením oviec. Toto onemocnenie bolo endemické u príslušníkov kmeňa Fore na Novej Guinei a nazvali ho kuru. Kuru znamenalo "tras" v jazyku Fore. Hadlow špekuloval, že môže byť vzťah medzi scrapie a kuru a teda kuru môže byť prenosné. Navrhol pokusy preniesť kuru na zvieratá. V ďalších rokoch Gajdusek a jeho kolegovia uspeli pri experimentálnom prenose kuru na šimpanzy. Druhé ľudské onemocnenie, Creutzfeld-Jakobovu chorobu (CJD), s neuropatológiou podobnou kuru sa veľmi skoro podarilo preniesť na zvieratá. Následne sa prenosnosť dokázala u ďalších onemocnení klasifikovaných ako TSE, ktoré uvádzame v tabuľke č.1. V nedávnej dobe sa podobné onemocnenia zistili u ďalších exotických druhov zvierat.

Začiatkom osemdesiatych rokov Prusiner (Nobelova cena za medicínu 1997) navrhol prionovú hypotézu. Táto hypotéza hovorila, že infekčným činiteľom je jeden druh proteínu označovaný ako PrP^Sc a nekóduje ho žiadna zvláštna nukleová kyselina. Následné práce ukázali, že PrP^Sc je vlastne konformačne zmenená molekula membránového glykoproteinu PrP^C. Prionové nemoci sú teda príkladom nového patogenetického mechanizmu založeného na molekulovej konformácii vznikajúcej samovoľne. Prionové nemoci sú unikátne, pretože sú buď infekčné alebo geneticky prenosné. I keď sa prionové nemoci vyskytujú spontánne ako výsledok mutácie PrP, rodinná forma je prenosná na laboratórne zvieratá. To dokazuje, že mutácia indukovala vznik infekčných priónov.

Prióny sú konformačne zmenené membránové glykoproteíny. PrP^C je normálny proteín vyskytujúci sa v neurónoch a gliách mozgu a miechy a tiež vo viacerých periférnych tkanivách a leukocytoch. Pravdepodobne ide o receptor pre vychytávanie iónov medi z extracelulárneho prostredia. Analýzy tiež ukazujú, že sekvencia aminokyselín je v PrP^C a PrP^Sc rovnaká, ale konformačné usporiadanie patologického PrP^Sc je bohatšie na formu beta- zloženého listu a možným znížením množstva alfa–helixu. Priony sú extrémne odolné voči UV žiareniu, ionizačnému žiareniu, teplote a chemikáliám. Ani dlhší var pri teplote 100^oC ani dezinfekcia pomocou väčšiny známych prostriedkov ich neinaktivuje. Aj biodegradácia je veľmi zdĺhavá. V pôde pretrvajú aktívne po niekoľko rokov. Pôvodca novej varianty CJD je prión neodlíšiteľný od priónu BSE.

Prionové nemoci sú charakterizované pomaly postupujúcimi fatálne degeneratívnymi zmenami CNS. Neuropatologické vyšetrenie odhalí gliózu a spongiformné zmeny, niekedy sprevádzané tvorbou amyloidných depozitov, plakov. V osemdesiatych rokoch sa dokázalo, že spoločným znakom TSE je akumulácia abnormálnych izoforiem hostiteľom kódovaných prionových proteínov v mozgoch postihnutých ľudí a zvierat. Klinické symptómy zahrnujú stratu pohybovej koordinácie a u ľudí demenciu. Inkubačná doba je obyčajne dlhá, u ľudí viac ako 10 rokov, 3-5 rokov u oviec a 5-7 rokov u hovädzieho dybytka. Nemoc končí fatálne v priebehu niekoľkých mesiacov. Doteraz nie je známa efektívna liečba tejto skupiny chorôb. Pre bližšie oboznámenie odporúčame prehľadný článok Prof. F. Koukolíka "Přenosné spongiformní encefalopatie" v Časopise lékařů českých [2].

Prionové nemoci sa vyskytujú ako u zvierat, tak u ľudí a ich nomenklatúra je závislá na druhu živočícha. (Viď tabuľku č.1) Epidemiologické údaje o výskyte CJD udávajú výskyt od 0,05 do 1,5 na milión. Po roku 1979 to bolo 0,3-1,5 na milión. Prípady vo veku pod 30 rokov sú extrémne zriedkavé, prípady do 50 sú zriedkavé a vrchol počtu prípadov je vo vekových skupinách nad 60 rokov. Keby sa CJD prenášala krvou, bol by výskyt v mladších vekových skupinách častejší, bol by podstatný vzrast incidencie v posledných dekádach a bol by významný vzostup prípadov v industrializovaných krajinách. Podobne by sa zistili zhluky prípadov po podaní púlovaných krvných derivátov. Výskyt CJD môže byť všeobecne podcenený vo vyšších vekových skupinách. Nová varianta CJD sa vyskytuje v mladších vekových skupinách, priemerne okolo 30 rokov.

Spôsob prenosu nebol doteraz úplne objasnený. Podľa doterajších údajov rýchle šírenie BSE u hovädzieho dobytka bolo spôsobené krmivom kontaminovaným prídavkami z kadaverov uhynulých zvierat.

Druhá cesta prenosu je vertikálna, dedičná. Ide o tzv. familiálnu formu, kde zmutuje gén kódujúci normálny PrP^C proteín. U oviec sú pravdepodobne ešte ďalšie, doteraz neznáme, cesty prenosu, pretože sa toto onemocnenie nepodarilo eradikovať od jeho objavenia asi pred 200 rokmi.

Sporadické formy prionových nemocí, ktoré zahrnujú väčšinu CJD, nevykazujú zjavnú infekčnú alebo genetickú etiológiu. Môžu sa prisúdiť spontánnej konverzii divokého typu PrP^C proteínu do stavu PrP^Sc.

Iatrogénna froma prenosu je pomerne zriedkavá, ale zaslúži si pozornosť. I keď bola CJD popísaná už v roku 1920, o možnosti prenosu sa začalo uvažovať až v roku 1966. Vtedy sa zistilo, že Kuru je prenosné. Prvá správa o suspektnom iatrogénnom prenose CJD bola publikovaná v roku 1974. Boli dokázané prenosy prostredníctvom štepov dura mater, transplantáciou rohovky a pozdejšie tiež rastovým hormónom a gonadotropínom z ľudských hypofýz. Prenos bol dokázaný pri neurochirurgických zákrokoch. Klinické symptómy sú pri iatrogénnom prenose neodlíšiteľné od "prirodzeného" prenosu.

Prenos CJD krvou z človeka na myš sa podaril ojedinele. Údaje z rôznych štúdií ukazujú, že je možný prenos z človeka na zviera slezinou, lymfatickými uzlinami, sérom a pupočníkovou krvou. Periférna inokulácia mozgového materiálu viedla k prenosu CJD na zvieratá len nepravidelne. Pri prenose hrajú dôležitú úlohu viaceré bariéry, medzidruhová, hematoencefalická a možno imunologická. Štúdie na zvieratách nedávajú konečný výrok o možnosti prenosu CJD medzi ľuďmi transfúziou krve. Epidemiologické štúdie, ktoré by mohli zodpovedať otázku prenosu CJD transfúziou krvi zatiaľ nie sú k dispozícii. Doteraz sa nedokázal prenos CJD transfúziou krvi.

Klinické testy v humánnej medicíne (skrátene podľa Use and Interpretation of Tests in Infectious Disease, Ed.: J.B.Peter, Specialty Laboratories 1996) zahrnujú:

1. Imunohistochemický dôkaz. Imunochemickým farbením sa dokazuje v mozgovom tkanive priónový peptid PrP^Sc rezistentný na proteázy. Tieto proteíny sa nefarbia pri použití protilátok proti beta-amyloidu.
2. Immunoblotting a dot blot-EIA detekcia. Dokazujú sa tu priónové proteíny v homogenátoch mozgov. Je to rýchla a spoľahlivá metóda za predpokladu, že sú homogenizované vzorky z viacerých oblastí mozgu.
3. Analýza prítomnosti peptidu (PrP 27-30) derivovaného z PrP^Sc. Tento peptid sa získa proteolýzou a v lyzáte sa zisťuje jeho prítomnosť. Obmedzenie tejto metódy spočíva v tom, že PrP^Sc je veľmi ťažko detekovateľný alebo je u pacientov s dedičnou formou nestabilný.
4. Molekulárne genetická analýza mutácií PrP genotypu. Antemortem diagnóza je možná pomocou PCR amplifikácie PRNP génu (kóduje "zdravý" proteín PrP^C) za použitia DNA z leukocytov z periférnej krvi. Tento test je však málo použiteľný pri diagnóze sporadických alebo infekčných foriem prionových chorôb.
5. Test mozgomiešnej tekutiny (CSF protein marker test), pri ktorom sa dokazuje prítomnosť proteínu 14-3-3. Ukázalo sa, že tento test má vysokú senzitivitu (97%) a špecificitu zároveň (98%) pri diagnóze CJD a to už v ranných štádiách. Tento test je však stále v štádiu vývoja.

1. Riadna sterilizácia (autoklávovanie) nástrojov používaných pri invazívnych výkonoch. Sterilizácia (autoklávovanie) pri 120 ^oC po 2 hodiny, ev. 5% roztok chloramínu.
2. Neurochirurgické nástroje použité pri zákroku u pacienta s CJD sa odporúča vyradiť z ďalšieho používania. Ak sa majú používať znovu, mali by sa ponoriť na 1 hodinu do 1N roztoku NaOH, očistiť a potom hodinu sterilizovať pri 134 ^oC.
3. Zákaz používania akýchkoľvek tkanív od nemocných na transplantáciu.
4. Darcov dura mater vyšetrovať na prítomnosť priónov.
5. Starostlivo vyberať darcov rohovky a všetky nástroje použité k odňatiu rohovky účinne očistiť a sterilizovať.
6. Darcov krvi vyšetrovať, či neboli príjemcami extraktov z hypofýzy. Ak áno, z darcovstva ich vylúčiť.
7. Vylúčiť darcov krvi, kde je rodinná anamnéza pozitívna na CJD, GSS alebo FFI.
8. Vylúčiť darcov krvi, ktorí dostali štep dura mater.
9. V nezdravotníckej oblasti a v domácnosti dostatočná tepelná úprava pokrmov. Zvážiť zaradenie mozgov a prípadne ďalších vnútorností do jedálnička.

Efektívna surveillance je závislá na dobrej diagnostike, teda zatiaľ hlavne na pitve podozrivých prípadov. Neuropatologická diagnóza je esenciálna pri onemocnení ľudí. Príkladom surveillance môže byť francúzsky systém, kde dobrovoľne neurológovia hlásia nové prípady ihneď po vyslovení podozrenia. Úmrtné listy slúžia ako doplnková informácia. Od septembra 1996 do konca roku 1997 zistili 128 suspektných CJD, teda 1.4 suspektných prípadov na milión. Pokiaľ ide o výskyt CJD vo Veľkej Británii, zatiaľ sa nedokázalo zhlukovanie prípadov v závislosti na výskyte BSE.

1. F. Koukolík: Přenosné spongiformní encefalopatie, Časopis lékařů českých, 1998; 137 (8): 227-230
2. Kříž B.: Creutzfeld-Jakobova nemoc, Zprávy CEM (SZÚ, Praha), 1996; 5 (4): 30-31
3. Maura N. Ricketts, Neil R. Cashman, Elizabeth E. Stratton, Susie ElSaadany: Is Creutzfeldt-Jakob Disease Transmitted in Blood? EID, Vol. 3( 2): 155-163
4. M.Moser, Information on BSE and other prion diseases www.prionics.ch
5. J.Pattison: The Emergence of Bovine Spongiform Encephalopathy and Related Diseases. EID, Vol. 4(3): 390-394 www.cdc.gov/ncidod/eid/vol4no3/pattison.htm
6. Zoznam ďalších zdrojov informácií www.prionics.com/Resour.html
7. United Kingdom Creutzfeld-Jakob disease Surveillance Unit www.cjd.ed.ac.uk
8. Harris D.A.: Cellular Biology of Prion Diseases, Clinical Microbiology Reviews, 1999; 12 (3): 429-444

Dovoľujeme si zopakovať výzvu, že by sme uvítali všetky dostupné informácie o výskyte Creutzfeld-Jakobovej nemoci, prípadne iných TSE v Českej republike. Prosíme epidemiológov, aby prezreli registry nemocí, či v nich nie sú hlásené prípady i pod inými diagnózami. S určitou opatrnosťou je možné predpokladať výskyt jednoho úmrtia na 10000, avšak sú nerozpoznané pre "normálny" vek pri úmrtí.