ZPRÁVY CEM (SZÚ,
Praha) 2000; 9(2): 74
Klinický význam neobvyklé rezistence u
pneumokoků
_________________________________________________________________________________________
Pavla Urbášková, Vladislav Jakubů
Kmeny pneumokoků, o jejichž
izolaci informuje H. Hupková v tomto čísle Zprávy CEM [1] , se vyznačovaly
jednobodovou mutací v genu L4 pro ribozomální protein, jejímž důsledkem je
diferencovaná, dříve nepozorovaná rezistence pneumokoků k azithromycinu a
citlivost k makrolidům. Podobně byly pozorovány jednobodové mutace
v genu pro 23S rRNA u Helicobacter
pylori, jež uděluje této bakterii rezistenci ke klaritromycinu [2].
Podrobněji jsme o mechanizmu rezistence k makrolidům informovali
v přehledném článku [3]. V obou zmíněných případech je významné, že
kmeny byly izolovány od pacientů, neboť o významu in vitro získané atypické
rezistence pro predikci vzniku rezistence v klinické praxi se od časů prvních takových experimentů vedou
diskuse.
Laboratorní mutanty se
vlastnostmi obvykle významně odlišují
od rodičovských buněk. Tak na příklad pneumokoky rezistentní k penicilinu,
izolované již v 50 létech stupňovou (step by step) selekcí na půdách se
subinhibičními koncentracemi penicilinu z původně citlivých buněk, se
vyznačovaly nestabilitou, morfologickými defekty a sníženou rychlostí růstu, a
v té době nevzbuzovaly obavy
z možných důsledků rezistence klinických kmenů k penicilinu.
Velkým překvapením byly proto klinické
izoláty pneumokoků, které získaly
rezistenci a navíc si si zachovaly plnou životaschopnost, virulenci a schopnost
se rychle šířit [4].
K tomu, aby vznikly
rezistentní kmeny in vivo, je zapotřebí, aby v prostředí přirozeného
výskytu určité bakterie dosáhla koncentrace antibiotik tzv. antibiotický práh
(antibiotic treshold) [5], neboť událost mutace je přirozená vlastnost živých
buněk obecně, a tedy i pneumokoků, a v prostředí bez selektujících
látek se mutanty obvykle neuplatní.
K masivnímu rozšíření pneumokoků rezistentních k penicilinu ve světě
a k selhávání léčby do té doby účinných dávek penicilinu došlo po více než
30 letech od jeho zavedení do klinické praxe, tedy po době poměrně dlouhé
z hlediska člověka avšak zanedbatelné v procesu evoluce mikrobů.
V zajímavém laboratorním
experimentu publikovaném v roce 1998 tři z deseti původně citlivých
kmenů pneumokoků kultivovaných na půdě se subinhibičními koncentracemi
azitromycinu selektovaly populaci buněk rezistentních k azitromycinu avšak
citlivých k erytromycinu [6]. Stejně jako v případě laboratorních
mutant rezistentních k penicilinu vznikla na odborné půdě diskuse o
významu tohoto fenomenu, zejména o vlivu CO2 v prostředí na aktivitu
azitromycinu při vyšetřování citlivosti diskovou metodou; u popsaných
slovenských kmenů však byla vyšetřena MIC azitromycinu v normálním
prostředí. V souvislosti s otázkou klinického významu rezistence
pneumokoků k azitromycinu bude nutno v budoucnu zvážit také praktické
laboratorní problémy. Do nedávna totiž všechny pneumokoky rezistentní
k erytromycinu (makrolidům) byly rezistentní také k azitromycinu a
citlivost tudíž nebylo zapotřebí vyšetřovat jednotlivě. Jako testovací
antibiotikum pro celou skupinu makrolidů a azalidů postačovalo vyšetření
citlivosti k erytromycinu [7]. V NRL pro antibiotika byla vyšetřena MIC
azitromycinu u všech kmenů pneumokoků, zasílaných mikrobiologickými
laboratořemi od konce roku 1998.
Všechny kmeny rezistentní k azitromycinu v tomto souboru měly
obvyklý fenotyp současné rezistence k makrolidům, a proto se jako
v jiných případech jeví praktické sledovat neobvyklou rezistenci
vyšetřováním MIC na centrální úrovni, zejména také proto, že diskové vyšetření
citlivosti není zcela spolehlivé. Přesto, že u klinických izolátů určitých
bakterií citlivých k makrolidům se může neobvyklá rezistence k azitromycinu
(pneumokoky) nebo ke klaritromycinu (helikobaktery) jevit pouze jako zajímavý
fenomén se zanedbatelným a omezeným klinickým dosahem, je potřebné klinické
izoláty s neobvyklou rezistencí bedlivě sledovat a blíže analyzovat. Pouze
tímto způsobem je možno získat časné informace o evoluci rezistence.
Literatura
1)
Hupková H, Trupl J. Zprávy CEM 2000;
9(2): str. 73
2)
Debets-Ossenkopp YJ, Brinkman AB, Kuipers EJ, et al. Explaning the bias in the
23S rRNA gene mutations associated with clarithromycin resistance in clinical
isolates of Helicobacter pylori. Antimicrob
Agents Chemother 1998;42:2749-2751.
3)
Jakubů V, Urbášková P. Základní molekulárně biologické aspekty rezistence
k makrolidovým antibiotikům. Klin mikrobiol inf lék 1999;5:233-236.
4)
Tomasz A. Antibiotic resistance in Streptococcus
pneumoniae. Clin Infect Dis 1997;24(Suppl 1):S85:S88.
5)
Levy SB. Antimicrobial resistance: bacteria on the defence. Brit Med J
1998;317:612-613.
6)
Pankuch GA, Jueneman SA, Davies TA, et al. In vitro selection of resistance to
four b-lactams and azithromycin in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob
Agents Chemnother 1998;42:2914-2918.
7)
National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for
antimicrobial susceptibility testing; ninth informational supplement. NCCLS
Document M100-S9 (ISBN 1-56238-358-2), Pa, USA, 1999.
RNDr. Pavla Urbášková, CSc.
Mgr.Vladislav Jakubů
SZÚ - CEM