Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2001;
10(12):474-475.
Prevalence nedávno objeveného viru GBV-C/HGV u dárců krve
a jeho příznivý účinek na rozvoj HIV infekce
Jaroslav König, Renata Ročková
Vzhledem
k závažnosti HIV infekce jsou intenzivně
prověřovány různé faktory ovlivňující její průběh u infikovaných pacientů. Kromě výskytu a funkce různých buněčných receptorů a aktivity
imunitního systému byl ověřován i vliv koinfekce s jinými viry. U HIV
pozitivních pacientů dochází často k superinfekci parenterálně přenášenými virovými agens.
Mezi ně patří původci virových
hepatitid B (VHB) i C (VHC), které mohou velmi nepříznivě přispívat k dalšímu
oslabení napadeného organismu. Naproti tomu další z virových agens,
parenterálně přenášený, nedávno objevený,
virus z čeledi „flaviviridae“: GBV-C/HGV, překvapivě vykazoval výrazný
kladný efekt na přežití a mortalitu HIV pozitivních pacientů. Výsledky prospektivní studie byly
publikovány v září letošního roku [1, 2]. Je zajímavé, že objev GBV-C/HGV,
který původně souvisel se snahou
etiologicky objasnit původce odhadovaných 4% dosud neobjasněných, převáženě
potransfúzních virových hepatitid, označovaných jako nonA až nonC (NANC), by
mohl mít přímý vztah k průběhu HIV infekce.
V rámci výzkumného úkolu podporovaného grantovou
agenturou IGA MZ jsme problematiku
výskytu GBV-C/ HGV řešili i na našem
pracovišti v souvislosti s rizikem přenosu a případnými klinickými následky u
různých skupin pacientů. Z výsledků nevyplynulo nebezpečí zvýšeného rizika pro rozvoj závažného klinického onemocnění u
infikovaných tímto virem, jak je známe u VHB nebo VHC [3]. Uvedený kladný vliv
koinfekce u HIV pozitivních pacientů nás mile překvapil. V našem příspěvku
předkládáme kromě krátké charakterizace GBV-C/HGV i dílčí výsledky vykazující
prevalenci základní markerů infekce: GBV-C/HGV RNA a anti GBV-C/HGV
protilátek u tří skupin dárců krve.
Virus GBV-C/HGV byl nezávisle objeven na dvou
pracovištích a popsán v roce 1995 Simonsem [4] a v roce 1996 Linnenem [5].
Původní označení z roku 1995
představovalo iniciály pacienta od kterého byl izolován, chicagského chirurga
(„G.B.“), s neobjasněnou etiologií virové hepatitidy. Virus byl označen zkratkou GBV, typu C (GBV-C). Na druhém
pracovišti byl další izolát získán též od pacientů s virovou hepatitidou NANC a
označen již přímo jako hepatitis G virus: HGV [5]. Genová analýza porovnávající
genom obou izolátů prokázala jejich totožnou homologii a nyní se
v literatuře nejčastěji označuje podvojnou zkratkou GBV-C/HGV,
respektující uvedené historické souvislosti.
Patří do čeledi flaviviridae, stejně jako původce HCV, se kterým má
homologii genomu menší než 50%, proto
se již jedná o nový druh.
Původně byl považován za další hepatotropní
virus, který by mohl objasnit především etiologicky nevyjasněné potransfúzní
hepatitidy, což se ale dosud nepodařilo potvrdit. GBV-C/HGV je rozšířen
celosvětově v pěti různých genotypech s různou geografickou distribucí. Přenos je především parenterální
s největším rizikem u krevních převodů a aplikace krevních derivátů.
Diagnostickým laboratorním markerem viremie je
GBV-C RNA. U dárců krve je jeho prevalence vysoká, 1%-10%. Přestože
dosud nebyla potvrzena signifikantní korelace mezi nálezy zvýšené hladiny
alanin amino transferázy (ALT) a klinickou manifestací infekce, byl pozorován
jeho častější výskyt u dárců krve se
zvýšenými hladinami ALT. Příjemci krve nebo krevních derivátů jsou tedy
vysokém riziku přenosu infekce GBV-C/HGV. Přestože se u většiny
infikovaných GBV-C/HGV zřejmě nejedná o závažný klinický nebo epidemiologický
problém, není vyloučen negativní vliv
infekce u vnímavých pacientů, především s oslabeným imunitních systémem.
Původně předpokládaná přímá etiologická
souvislost s fulminantními hepatitidami, odvozená z vysokého výskytu GBV-C/HGV u těchto pacientů nebyla později
potvrzena, ale proběhlá primoinfekce GBV-C/HGV byla prokázána z dynamiky virové RNA a následné sérokonverze na
anti-GBV-C/HGV protilátky, přestože většinou neproběhla její klinická
manifestace. Vzhledem k parenterálnímu charakteru přenosu je často
pozorována koinfekce i u pacientů
infikovaných HIV, VHB a VHC.
V naší dílčí pilotní studii, která může být vstupní pro mapování situace v naší
republice jsme se zaměřili na prevalenci GBV-C/HGV u tří skupin dárců krve.
GBV-C/HGV RNA
jsme diagnostikovali metodou RT-PCR s použitím komerčních primerů a anti
GBV-C/HGV protilátek ELISA metodou ( ROCHE).
Celkem jsme vyšetřili 479 dárců krve na
přítomnost GBV-C/HGV RNA a 386 na protilátky. Dárci, HBsAg a anti-HCV negativní
s hodnotami ALT pod 1,5 ukat/L byli rozděleni do dvou skupin: 111
pravidelných dárců krve, registrovaných u transfúzní služby a 178 prvodárců, kteří nebyli uvedeni
v registru dárců ČR. Třetí skupinu tvořilo 190 dárců s hodnotám ALT vyššími než 1,5 ukat/L. Výsledky jsou
uvedeny v grafu č.1.
U registrovaných dárců jsme zjistili prevalenci GBV-C/HGV RNA u 6,3%, což svědčí i pro vysoké riziko
přenosu infekce. Pozitivita protilátek
byla u zdravých dárců 14,3%. Celková frekvence pozitivit, alespoň
jednoho z markerů, byla u této skupiny 20,6%. Oproti předcházející skupině
byla u prvodárců prevalence GBV-C/HGV RNA více než dvojnásobná, 14,6% při
srovnatelné hladině protilátek 16,3%. V této skupině jsme zaznamenali i 0,6%
dárců se společnou reaktivitou obou markerů. Celková frekvence markerů GBV-C/HGV byla 30,3%. Nevyšší výskyt
GBV-C/HGV RNA byl u skupiny ALT pozitivních. Hodnoty ALT byly 1,5 až 5,0
ukat/L). Prevalence GBV-C/HGV RNA byla 20%, protilátek 16,4% a celková
frekvence markerů 36,4%.
Při
tak vysoké frekvenci výskytu u dárců krve je s podivem, že u příjemců nejsou
zaznamenány klinické manifestace onemocnění. V odborné literatuře je uveřejněna
řada studií potvrzujících, že se sice jedná o celosvětově rozšířený virus,
který ale pokud vyvolává, tak pouze
mírné, případně klinicky němé onemocnění. Dosud nejsou potvrzeny žádné
negativní patogenní důsledky infekce ani pro rozvoj fulminantního průběhu,
cirhosy, karcinogenese nebo funkčního poškození jiných orgánů V odborné literatuře si dokonce vysloužil
označení „orphan virus“, sirotek mezi
ostatními patogenními agens z čeledi flaviviridae. Většinou je po infekci
pozorována spontánní sérokonverze a vymizení viremie. Protilátky mají
protektivní účinek, na rozdíl od protilátkek příbuzného HCV. Po proběhlé infekci s protilátkovou konverzí
nejsou známy případy reinfekce. Pro potvrzení nebo vyloučení hepatotropismu se
dosud nepodařilo prokázat primární místo replikace. Nejnovější výsledky
naznačují, že se pravděpodobně jedná o primárně lymfotropní virus, který se
replikuje ve slezině a kostní dřeni.
Závěrem lze tedy říci, že přestože riziko přenosu
GBV-C/HGV transfúzí pozitivní krve nebo krevních derivátů je vysoké, jedná se
zřejmě o nepatogenní agens, případně
pouze s potenciální, podmíněnou
patogenitou, která by mohla být
ovlivněna vnímavostí příjemce.
Pokud se vrátíme k pozorovanému kladnému vlivu
GBV-C/HGV na délku přežití u HIV pozitivních pacientů, můžeme předpokládat
jeho mechanismus v různých rovinách.
Mohl by interagovat s buněčnými receptory,
podpořit imunologickou odpověď nebo kompetitivně inhibovat HIV replikaci
v napadených buňkách. V uvedených publikacích [1,2] autoři zjistili, že exprese
p24 antigenu HIV v buněčné kultuře je inhibována přítomností GBV-C /HGV a jeho
virová nálož inverzně koreluje s náloží HIV. Naproti tomu nepozorovali korelaci
s CD4+T buňkami, které zřejmě nejsou koinfekcí ovlivněny a též nebyla
pozorována závislost na věku a pohlaví. Přestože získaná data jsou velmi
přesvědčivá a nadějná, je nutné počítat
s velkým rizikem pokud bychom se pokoušeli využít výsledků k terapeutickým
účelům.
Terapeutické využití získaných poznatků je velmi předčasné a spekulativní. Zatím se
jedná pouze o epidemiologickou studii
která může pomoci nasměrovat další výzkum. GBV-C/HGV je virus nedávno
rozpoznaný a možné dlouhodobé
konsekvence persistentní koinfekce,
specielně u pacientů s oslabeným
imunitním systémem jsou zatím neznámé.
Jak již bylo zmíněno, GBV-C/HGV byl například v dřívějších retrospektivních studiích nalezen
ve velké míře u pacientů s těžkými fulminantními průběhy virových hepatitid.
Pokud by se ale dalším výzkumem podařilo rozpoznat mechanismus, kterým je
kladně ovlivněn průběh HIV infekce, mohlo by to být velkým přínosem pro
nové terapeutické přístupy.
LITERATURA
[1]
Tillmann HL, Heiken H, Knapik-Botor A, et al. Infection with GB Virus C and
reduced mortality among HIV-infected
patients. New Engl. J of
Medicine 2001; 345(10): 715-724.
[2] Xiang J, Wunschmann S, Diekema DJ, et al.
Effect coinfection with GB Virus C on survial among patienst with HIV
infection. New Engl J of Medicine 2001; 345(10): 707-714.
[3] König J, Summerová M,
Kašlíková J, et al. Nový virus GBV-C/HGV jako jeden z možných původců
etiologicky nevyjasněných hepatitid. Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2001;
50(3): 103-110.
[4] Simons JN, Leary TP, Dawson JG, et al.
Isolation of novel virus/like sequences associated with human hepatitis. Nature
medicine 1995; 1(6): 564-569.
[5] Linnen J, Wages J, Zhang/Keck ZY, et al.
Molecular cloning and disease associations of hepatitis G virus: a
transfusion-transmissible agent. Science 1996; 271: 505-508.
RNDr.
Jaroslav König,
NRL
pro virové hepatitidy SZÚ-CEM,
MUDr.
Renata Ročková
Transfúzní oddělení FN KV Praha 10
Legenda:
pozitivita markerů : pozitivní na RNA ,
pozitivní na RNA + protilátky
pozitivní na protilátky
počty sledovaných sér : N = X/Y X
= počet sér vyšetřených na virovou RNA
Y = počet
sér vyšetřených na protilátky.