Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2001; 10(12):474-475.

 

Prevalence nedávno objeveného viru GBV-C/HGV u dárců krve a jeho příznivý účinek na rozvoj HIV infekce

Jaroslav König, Renata Ročková

 

            Vzhledem k závažnosti HIV infekce jsou intenzivně  prověřovány různé faktory ovlivňující její průběh u infikovaných pacientů.  Kromě výskytu a funkce  různých buněčných receptorů a aktivity imunitního systému byl ověřován i vliv koinfekce s jinými viry. U HIV pozitivních pacientů dochází často k superinfekci  parenterálně přenášenými virovými agens. Mezi ně patří  původci virových hepatitid B (VHB) i C (VHC), které mohou velmi nepříznivě přispívat k dalšímu oslabení napadeného organismu. Naproti tomu další z virových agens, parenterálně přenášený, nedávno objevený,  virus z čeledi „flaviviridae“: GBV-C/HGV, překvapivě vykazoval výrazný kladný efekt na přežití a mortalitu HIV pozitivních pacientů.  Výsledky prospektivní studie byly publikovány v září letošního roku [1, 2]. Je zajímavé, že objev GBV-C/HGV, který  původně souvisel se snahou etiologicky objasnit původce odhadovaných 4% dosud neobjasněných, převáženě potransfúzních virových hepatitid, označovaných jako nonA až nonC (NANC), by mohl mít přímý vztah k průběhu HIV infekce. 

 

V rámci výzkumného úkolu podporovaného grantovou agenturou IGA MZ jsme  problematiku výskytu GBV-C/ HGV  řešili i na našem pracovišti v souvislosti s rizikem přenosu a případnými klinickými následky u různých skupin pacientů. Z výsledků nevyplynulo nebezpečí  zvýšeného rizika pro rozvoj  závažného klinického onemocnění u infikovaných tímto virem, jak je známe u VHB nebo VHC [3]. Uvedený kladný vliv koinfekce u HIV pozitivních pacientů nás mile překvapil. V našem příspěvku předkládáme kromě krátké charakterizace GBV-C/HGV i  dílčí výsledky vykazující  prevalenci základní markerů infekce: GBV-C/HGV RNA a anti GBV-C/HGV protilátek u tří skupin dárců krve. 

 

Virus GBV-C/HGV byl nezávisle objeven na dvou pracovištích a popsán v roce 1995 Simonsem [4] a v roce 1996 Linnenem [5]. Původní  označení z roku 1995 představovalo iniciály pacienta od kterého byl izolován, chicagského chirurga („G.B.“), s neobjasněnou etiologií virové hepatitidy. Virus byl označen  zkratkou GBV, typu C (GBV-C). Na druhém pracovišti byl další izolát získán též od pacientů s virovou hepatitidou NANC a označen již přímo jako hepatitis G virus: HGV [5]. Genová analýza porovnávající genom obou izolátů prokázala jejich totožnou homologii a nyní se v literatuře nejčastěji označuje podvojnou zkratkou GBV-C/HGV, respektující uvedené historické souvislosti.  Patří do čeledi flaviviridae, stejně jako původce HCV, se kterým má homologii genomu menší než 50%,  proto se již jedná o nový druh.

 

Původně byl považován za další hepatotropní virus, který by mohl objasnit především etiologicky nevyjasněné potransfúzní hepatitidy, což se ale dosud nepodařilo potvrdit. GBV-C/HGV je rozšířen celosvětově v pěti různých genotypech s různou geografickou  distribucí. Přenos je především parenterální s největším rizikem u krevních převodů a aplikace krevních derivátů. Diagnostickým laboratorním markerem viremie je  GBV-C RNA. U dárců krve je jeho prevalence vysoká, 1%-10%. Přestože dosud nebyla potvrzena signifikantní korelace mezi nálezy zvýšené hladiny alanin amino transferázy (ALT) a klinickou manifestací infekce, byl pozorován jeho častější výskyt u  dárců krve se zvýšenými hladinami ALT. Příjemci krve nebo krevních derivátů jsou tedy  vysokém riziku přenosu infekce GBV-C/HGV. Přestože se u většiny infikovaných GBV-C/HGV zřejmě nejedná o závažný klinický nebo epidemiologický problém, není vyloučen  negativní vliv infekce u vnímavých pacientů, především s oslabeným imunitních systémem.

 

Původně předpokládaná přímá etiologická souvislost s fulminantními hepatitidami, odvozená z  vysokého výskytu GBV-C/HGV u těchto pacientů nebyla později potvrzena, ale proběhlá primoinfekce GBV-C/HGV byla prokázána z dynamiky  virové RNA a následné sérokonverze na anti-GBV-C/HGV protilátky, přestože většinou neproběhla její klinická manifestace. Vzhledem k parenterálnímu charakteru přenosu je často pozorována koinfekce i u  pacientů infikovaných HIV, VHB a VHC.

 

V naší dílčí pilotní studii, která  může být vstupní pro mapování situace v naší republice jsme se zaměřili na prevalenci GBV-C/HGV u tří skupin dárců krve.

 

GBV-C/HGV RNA  jsme diagnostikovali metodou RT-PCR s použitím komerčních primerů a anti GBV-C/HGV protilátek ELISA metodou ( ROCHE).

 

Celkem jsme vyšetřili 479 dárců krve na přítomnost GBV-C/HGV RNA a 386 na protilátky. Dárci, HBsAg a anti-HCV negativní s hodnotami ALT pod  1,5 ukat/L  byli rozděleni do dvou skupin: 111 pravidelných dárců krve, registrovaných u transfúzní služby a 178    prvodárců, kteří nebyli uvedeni v registru dárců ČR. Třetí skupinu tvořilo 190  dárců s hodnotám ALT vyššími než 1,5 ukat/L. Výsledky jsou uvedeny v grafu č.1.

 

 

U registrovaných dárců jsme  zjistili prevalenci GBV-C/HGV  RNA u 6,3%, což svědčí i pro vysoké riziko přenosu infekce. Pozitivita protilátek  byla u zdravých dárců 14,3%. Celková frekvence pozitivit, alespoň jednoho z markerů, byla u této skupiny 20,6%. Oproti předcházející skupině byla u prvodárců prevalence GBV-C/HGV RNA více než dvojnásobná, 14,6% při srovnatelné hladině protilátek 16,3%. V této skupině jsme zaznamenali i  0,6%  dárců se společnou reaktivitou obou markerů.  Celková frekvence markerů GBV-C/HGV byla 30,3%. Nevyšší výskyt GBV-C/HGV RNA byl u skupiny ALT pozitivních. Hodnoty ALT byly 1,5 až 5,0 ukat/L). Prevalence GBV-C/HGV RNA byla 20%, protilátek 16,4% a celková frekvence markerů  36,4%.

 

Při tak vysoké frekvenci výskytu u dárců krve je s podivem, že u příjemců nejsou zaznamenány klinické manifestace onemocnění. V odborné literatuře je uveřejněna řada studií potvrzujících, že se sice jedná o celosvětově rozšířený virus, který ale pokud vyvolává, tak  pouze mírné, případně klinicky němé onemocnění. Dosud nejsou potvrzeny žádné negativní patogenní důsledky infekce ani pro rozvoj fulminantního průběhu, cirhosy, karcinogenese nebo funkčního poškození jiných orgánů  V odborné literatuře si dokonce vysloužil označení „orphan virus“,  sirotek mezi ostatními patogenními agens z čeledi flaviviridae. Většinou je po infekci pozorována spontánní sérokonverze a vymizení viremie. Protilátky mají protektivní účinek, na rozdíl od protilátkek příbuzného HCV.  Po proběhlé infekci s protilátkovou konverzí nejsou známy případy reinfekce. Pro potvrzení nebo vyloučení hepatotropismu se dosud nepodařilo prokázat primární místo replikace. Nejnovější výsledky naznačují, že se pravděpodobně jedná o primárně lymfotropní virus, který se replikuje ve slezině a kostní dřeni.

 

Závěrem lze tedy říci, že přestože riziko přenosu GBV-C/HGV transfúzí pozitivní krve nebo krevních derivátů je vysoké, jedná se zřejmě o nepatogenní  agens, případně pouze s  potenciální, podmíněnou patogenitou,  která by mohla být ovlivněna vnímavostí příjemce. 

 

Pokud se vrátíme k pozorovanému kladnému vlivu GBV-C/HGV na délku přežití u HIV pozitivních pacientů, můžeme předpokládat jeho  mechanismus v různých rovinách. Mohl by interagovat s buněčnými receptory,  podpořit imunologickou odpověď nebo kompetitivně inhibovat HIV replikaci v napadených buňkách. V uvedených publikacích [1,2] autoři zjistili, že exprese p24 antigenu HIV v buněčné kultuře je inhibována přítomností GBV-C /HGV a jeho virová nálož inverzně koreluje s náloží HIV. Naproti tomu nepozorovali korelaci s CD4+T buňkami, které zřejmě nejsou koinfekcí ovlivněny a též nebyla pozorována závislost na věku a pohlaví. Přestože získaná data jsou velmi přesvědčivá  a nadějná, je nutné počítat s velkým rizikem pokud bychom se pokoušeli využít výsledků k terapeutickým účelům.

Terapeutické využití získaných poznatků  je velmi předčasné a spekulativní. Zatím se jedná pouze o epidemiologickou studii  která může pomoci nasměrovat další výzkum. GBV-C/HGV je virus nedávno rozpoznaný a  možné dlouhodobé konsekvence  persistentní koinfekce, specielně u pacientů  s oslabeným imunitním systémem jsou zatím neznámé.

 

Jak již bylo zmíněno, GBV-C/HGV byl například v  dřívějších retrospektivních studiích nalezen ve velké míře u pacientů s těžkými fulminantními průběhy virových hepatitid. Pokud by se ale dalším výzkumem podařilo rozpoznat mechanismus, kterým je kladně ovlivněn průběh HIV infekce, mohlo by to být velkým přínosem pro nové  terapeutické  přístupy. 

 

 

LITERATURA

 

[1] Tillmann HL, Heiken H, Knapik-Botor A, et al. Infection with GB Virus C and reduced mortality among HIV-infected  patients. New Engl. J of  Medicine 2001; 345(10): 715-724.

[2]  Xiang J, Wunschmann S, Diekema DJ, et al. Effect coinfection with GB Virus C on survial among patienst with HIV infection. New Engl J of Medicine 2001; 345(10): 707-714.

[3]  König J, Summerová M, Kašlíková J, et al. Nový virus GBV-C/HGV jako jeden z možných původců etiologicky nevyjasněných hepatitid. Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2001; 50(3): 103-110.

[4]  Simons JN, Leary TP, Dawson JG, et al. Isolation of novel virus/like sequences associated with human hepatitis. Nature medicine 1995; 1(6): 564-569.

[5]  Linnen J, Wages J, Zhang/Keck ZY, et al. Molecular cloning and disease associations of hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent. Science 1996; 271: 505-508.

       

 

 

RNDr. Jaroslav König,

NRL pro virové hepatitidy SZÚ-CEM,

MUDr. Renata Ročková

Transfúzní oddělení FN KV Praha 10

 

 

Legenda:

 

pozitivita markerů :            pozitivní na RNA ,             

 

                                        pozitivní na RNA + protilátky

 

                                         pozitivní na protilátky

 

 

počty sledovaných sér :  N = X/Y           X = počet sér vyšetřených na virovou  RNA

                                                           Y = počet sér vyšetřených na protilátky.