Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2004; 14(1):

 

Dva neobvyklé související případy tuberkulózy

 

Marta Havelková, Blanka Heinigeová, Věra Cihlová, Vít Lorenc, Daniela Kopecká, Tomáš Drasnar, Božena Šintáková, Ivo Pavlík

 

Souhrn

Ve sdělení je popsán případ „otevřené“, mikroskopicky pozitivní, tuberkulózy u 42letého, sociálně problematického pacienta „P“. Jeho onemocnění mělo již od samého počátku velmi nepříznivou prognózu a pacient mu také ve velmi krátkém čase podlehl.

V souvislosti s tímto případem vyšla najevo celá řada epidemiologických, epizootologických, sociálně zdravotních i obecně lidských aspektů, na které by autoři sdělení odbornou veřejnost rádi upozornili.

 

 

Kazuistika

 

Počátkem ledna 2004 (7.1.2004 v nočních hodinách) byl na oddělení ARO Okresní nemocnice v Jindřichově Hradci hospitalizován 42letý pacient „P“ v celkově velmi těžkém stavu. Jeho přijetí na ARO předcházela vyšetření na tzv. „interním příjmu“, interním oddělení, interní JIP a radiodiagnostickém oddělení ON. U nemocného bylo diagnostikováno akutní respirační, oběhové a hepatorenální selhání, kachexie a susp. omrzliny dolních končetin. Jednalo se o silného kuřáka (60 cigaret/den), etylika (10 piv/den + „tvrdý“ alkohol), negativistického pacienta, majitele resp. zaměstnance bezpečnostní agentury.

 

Z anamnestických údajů bylo významné zhruba rok trvající vykašlávání „černého“ sputa, značný váhový úbytek (až 40 kg během roku 2003), dlouhotrvající teploty nad 38°C, otoky dolních končetin a i klidová dušnost . Pacient byl při vědomí, ale nebyl časově a místně orientován, nápadné bylo jeho razantní odmítání jakéhokoliv vyšetření, údajně motivované strachem ze zhoubného onemocnění.

 

Na skiagramu hrudníku byla zjištěna dilatace pravého srdce, známky plicní hypertenze, masivní plicní infiltrace včetně drobných bronchiektazií. Na oddělení ARO byla provedena bronchoskopie s propadem do kaverny; diferenciálně diagnosticky přicházela v úvahu plicní aspergilóza resp. aktinomykóza.

Při mikroskopickém vyšetření sputa byly nalezeny četné acidorezistentní tyčky (ART, mikroskopie +++), onemocnění bylo tedy diagnostikováno jako otevřená plicní tuberkulóza (TB). Zbylý bronchoskopií získaný materiál byl zaslán k urychlené kultivaci v automatizovaném detekčním systému MB/BacTŽ (Organon Teknika,Turnhout, Belgie) a k PCR vyšetření do mykobakteriologické laboratoře Nemocnice České Budějovice, kde byla diagnóza potvrzena. V MB/BacTŽ byla kultivace pozitivní již 5. a 7. den po inokulaci, genovou sondou AccuProbe (Gen Probe Inc., CA, USA) bylo prokázáno, že jde o některý z druhů Mycobacterium tuberculosis komplex (M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG, M. caprae, M. microti, M. pinnipedii a M. africanum), s největší pravděpodobností o M. tuberculosis.

 

Přestože pacientovo onemocnění vyžadovalo řízenou ventilaci a pro multiorgánovou insuficienci i péči ARO, byl jeho stav v ON Jindřichův Hradec stabilizován a po 7 dnech hospitalizace na byl přeložen na JIP Pneumologické kliniky 2.LF UK a FN v Praze – Motole. Zde byl léčen kombinací pěti základních antituberkulotik (AT), a to izoniazidem, rifampicinem, etambutolem, pyrazinamidem a streptomycinem, dále řadou antibiotik (např. Ciprinol, Linkomycin, Edicin etc.) k potlačení nespecifické infekční složky. Ještě během svého pobytu ve FN Motol byl tzv. mikroskopicky (+++) i kultivačně (+++) stále pozitivní.

Vzhledem k neustále potřebné řízené ventilaci mu byla provedena tracheostomie; s ohledem na hrozící gangrénu se podrobil také nezbytné transmetatarsální amputaci akrálních částí dolních končetinách. Na skiagramu hrudníku stále přetrvávaly bilaterální infiltráty s destrukcí plicního parenchymu a s většími dutinami s převahou v horních plicních polích, plastické pleurální změny a hypodenzní formace v mediastinu a plicních hilech. Přes všestrannou péči byl průběh onemocnění nadále nepříznivý, došlo k rozvoji septického šoku (stafylokoková septikémie), na skiagramu hrudníku byl těsně před exitem prokázán levostranný parciální pneumotorax. Pacient zemřel 3.2,2004, po necelých 2 měsících od hospitalizace v nemocnici v Jindřichově Hradci, bezprostřední příčinou jeho smrti byl septický šok.

 

 

Epidemiologické a epizootologické souvislosti

 

Pacient „J“

Již během hospitalizace pana „P“ na ARO ON Jindřichův Hradec byla pracovnicemi mikrobiologického oddělení ON nalezena pravděpodobná souvislost s onemocněním jiného pacienta, pana „J“, který měl shodné bydliště s pacientem „P“ a jemuž byla v březnu 2003 laboratorně (mikroskopicky, kultivačně, pomocí PCR reakce) také diagnostikována otevřená TB. Jak bylo později zjištěno, léčil se tento muž již od března 2003 v plicní léčebně v Humpolci, kam byl přijat v  moribundním stavu srovnatelném se stavem pana „P“. Tehdy u něj byla zjištěna nejen otevřená TB, ale i chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc s těžkou obstrukcí, subkompenzované cor pulmonale chronicum, těžká kachexie a chronický etylismus s etylickou hepatopatií, dle sonografie steatofibrózou nebo cirhózou. Ihned byla zahájena terapie čtyřkombinací antituberkulotik, která trvala 90 dní, poté bylo pokračováno dvojkombinací izoniazid+rifampicin.

 

Léčba antituberkulotiky trvala celkem 365 dní, pacient ji kupodivu dobře snášel a proto nebyla přerušována. Po roce, v březnu 2004, byl pacient „J“ z plicní léčebny propuštěn debacilizovaný, na skiagramu hrudníku byly ovšem při jeho propuštění patrné postupující retrakční plicní změny.

 

Z epidemiologického hlediska byla důležitá okolnost, že pacient „J“ byl přítelem pana „P“,nejenže s ním měl stejné bydliště, ale určitou dobu bydlel přímo v jeho bytě. Je více než pravděpodobné, že v době před svou hospitalizací se stal zdrojem tuberkulózní infekce pro pana „P“. V té době již musel být takzvaně mikroskopicky pozitivní, to znamená, že se v jeho sputu vyskytovaly mykobakterie. V této souvislosti si je potřebné uvědomit, že v případě mikroskopické pozitivity sputa je v 1ml sputa obsaženo 10 5 – 10 6 mykobakterií. Riziko přenosu M. tuberculosis je v těchto případech extrémní !

 

Vlastnictví psa

 

V době, kdy byl pacient „P“ v úzkém, každodenním kontaktu s panem „J“, choval ve svém bytě osmiletou fenu dobrmana (fena č. 2), kterou používal při výkonu svého povolání (ostraha objektů). Jak je uvedeno v předcházejícím sdělení Trčky a spolupracovníků, tato fena v září 2003 za nejasných okolností uhynula a pan „P“ si bezprostředně poté pořídil nového dobrmana, tehdy pětiletou fenu (fena č. 1). V lednu 2004, kdy byl pan „P“ hospitalizován, bylo toto zvíře vyšetřeno na mykobakterie a různými metodami (PCR, kultivace klasická i urychlená) u něj byla intravitálně i postmortálně prokázána infekce M. tuberculosis komplex - šlo o TB lymfadenitidu mediastinálních, tracheobronchiálních, jejunálních a ileálních uzlin. V dalších orgánech a tkáních zvířete M. tuberculosis prokázáno nebylo.

 

V NRL pro mykobakterie se podařilo soustředit mykobakteriální kmeny , které byly izolovány ze vzorků biologického materiálu odebraných jak pacientovi „P“ a jeho feně, tak pacientovi „J“. Metodou Line Probe Assay (test GenoType MTBC, Hain Lifesciences, Německo), která umožňuje diferenciaci mezi jednotlivými mykobakteriálními druhy uvnitř komplexu M. tuberculosis, bylo jednoznačně prokázáno, že ve všech 3 případech šlo o M. tuberculosis [7] (Obr.1).

 

Obr.1 Identifikace mykobakteriálních druhů uvnitř komplexu Mycobacterium tuberculosis

metoda Line Probe Assay (test GenoType MTBC , Hain Lifescience, Nehren, Německo)

 

 

 

 

1. kmen M. tuberculosis – pacient „J“

(polohy 1-8)

 

 

2. kmen M. tuberculosis – „pes“ (fena č. 1)

(polohy 1-8)

 

 

 

3. negativní kontrola (poloha 1, CC =

= kontrola konjugátu)

 

 

 

4. kmen M. tuberculosis – pacient „P“

(poloha 1-8)

 

 

5. kmen M. bovis BCG

(poloha 1-4,7,9,10,13)

 

 

6. kmen M. africanum

(poloha 1-7,10)

 

 

 

7. kmen M. bovis ssp. caprae

(poloha 1-3,5,7,10,12)

 

 

8. kmen M. bovis ssp. bovis

(poloha 1-4,7,9,10)

Poznámka: pro možnost srovnání výsledků Line Probe Assaye u mykobakteriálních druhů řazených do komplexu M. tuberculosis jsou kromě výsledků, týkajících se sdělení (stripy 1-4), zařazeny také stripy s výsledky u dalších species náležejících do  komplexu M. tuberculosis (č. 5-8).

 

 

Dále byla provedena analýza mykobakteriální DNA těchto kmenů metodou RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) [8], známou také pod názvem IS6110 fingerprinting (Obr.2). Metoda umožňuje poddruhovou identifikaci mykobakterií, tj. identifikaci na úrovni jednotlivých kmenů M. tuberculosis. V tomto případě bylo zjištěno, že restrikční profily všech 3 kmenů byly naprosto identické (100 %ní similarita), z čehož vyplynul závěr, že tuberkulóza obou nemocných i psa byla vyvolána stejným kmenem M. tuberculosis.

Obr.2 Genotyp kmenů M. tuberculosis izolovaných ze vzorků biologického materiálu pacienta „P“, jeho psa (P) a pacienta „J“ .

 

Analýza DNA uvedených mykobakteriálních kmenů byla v NRL pro mykobakterie CEM-SZÚ provedena metodou RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) podle standardní metodologie Ústavu veřejného zdravotnictví a životního prostředí v Bilthovenu, Holandsko.

 

 

 

 

RFLP profil – pacient „P“

RFLP profil – pes (P)

 

RFLP profil – pacient „J“

 

 

To také potvrdilo náš původní předpoklad, že přenos původce onemocnění proběhl od pana „J“ na pana „P“, který poté, co se jeho onemocnění rozvinulo, infikoval i svého psa, tj. fenu č.1. Tato potenciální cesta přenosu je v souladu s hypotézou vyslovenou plicními specialisty a zmíněnou Trčkou a spolupracovníky v předchozím článku, že totiž s ohledem na rozpadový proces v plicích pravděpodobně došlo u pacienta „P“ k vylučování M. tuberculosis sputem v pozdních jarních měsících roku 2003. Vylučování však nebylo v té době natolik intenzivní, aby došlo k infekci feny č. 2, která žila s postiženým majitelem v těsném kontaktu 8 let.

 

 

„Kontakty“

 

V souvislosti s fatálním onemocněním pana „P“ byly pracovníky plicní ambulance ON v Jindřichově Hradci vyhledány osoby, které s ním byly v kontaktu (dispenzární skupina R2 podle Instrukce MZ ČR, 1986). Jednalo se o kontakt profesní, mimonemocniční a nemocniční. Celkem bylo vyšetřeno a dále sledováno 154 osob.

U velmi suspektních případů byla kromě předepsaných vyšetření provedena také detekce buněčné imunitní odpovědi testem QuantiFERON-TBŽ Gold ( QFTB Gold, Cellestis, Austrálie). Jedná se o test založený na detekci interferonu γ, jednoho ze základních markerů buněčné imunity, která je u TB z diagnostického i protektivního hlediska nejdůležitější. Jedinečnost testu spočívá ve schopnosti odlišit reakci postinfekční a postvakcinační, což má v proočkované české populaci nebývalý význam. Lze ho využít jako paralelu tuberkulinového testu k diagnostice recentní TB, včetně tuberkulózy latentní [2, 4].

 

Na základě konverze tuberkulinové reakce a pozitivity testu QFTB-Gold bylo u 4 „kontaktů“ zahájeno profylaktické podávání izoniazidu.

 

Sociálně zdravotní aspekty, organizace zdravotní péče

 

Pro lékaře ON v Jindřichově Hradci představovala hospitalizace pana „P“ nemalý problém. Jak bylo uvedeno výše, prošel tento nemocný při svém příjmu odděleními interní příjem, interní oddělení, interní jednotka intenzivní péče a radiodiagnostické oddělení.

 

Klinický stav nemocného vyžadoval řízenou ventilaci a pro multiorgánové selhání i péči anesteziologicko resuscitačního oddělení. V prvních dnech po hospitalizaci pacient schopen převozu nebyl. V této situaci mělo jindřichohradecké lůžkové ARO sálové uspořádání, sály byly umístěny v klimatizovaném pavilonu akutní medicíny, který je větrán vzduchotechnikou. Prakticky zde neexistovala možnost izolace infekčního pacienta. Za těchto okolností byla situace řešena provizorně - byly uzavřeny přilehlé ambulantní provozy, sousedící místnosti „emergency“ příjmu a příslušná chodba. Pacient „P“ byl nadále bariérově ošetřován personálem ARO ON. Během prvního dne hospitalizace pana „P“ bylo lůžkové ARO pro příjem jiných pacientů uzavřeno. Pacienti, kteří v té době již na ARO byli, byli, s přihlédnutím k jejich aktuálnímu stavu, přeloženi na JIP chirurgických nebo interních oborů, péči o nové pacienty zajišťovalo ARO v  Nemocnici České Budějovice. Vytrvale probíhaly konzultace s předními odborníky oboru TRN (Tuberkulóza a respirační nemoci), vytrvale existovala snaha o zajištění překladu nemocného a realizaci odpovídající AT terapie. Pacient byl stabilizován a schopen převozu již 3. den hospitalizace, nicméně převoz do FN Motol se podařilo uskutečnit až 7.den jeho hospitalizace v provizorních izolačních podmínkách odd. ARO ON.

 

Pracovníci ON Jindřichův Hradec byli zaskočeni zjištěním, že v České republice prakticky neexistuje lůžko pro ventilování TB pacienta. Podle příslušné zákonné úpravy má být přitom takovýto pacient léčen výhradně na specializovaném pracovišti oboru TRN. Nesnáze v ON způsobila i organizace převozu nemocného, obrovským problémem bylo také zajištění injekčních AT.

 

Po přeložení pacienta „P“ byl proveden mimořádný úklid a dezinfekce lůžkového ARO a přilehlých prostor, došlo k výměně vybraných filtrů vzduchotechniky, k úklidu a dezinfekci sanitního vozu. Teprve 11. den od příjmu nemocného „P“ byl běžný provoz lůžkového ARO obnoven. Náklady na veškerá výše uvedená opatření představovaly pro Okresní nemocnici v Jindřichově Hradci značnou finanční zátěž.

 

Diskuse

 

Popsané případy závažných onemocnění TB (v jednou případě se dokonce jednalo o onemocnění s infaustní prognózou) nastolují pro zainteresované odborníky následující otázky: Jak dalece jsou pracoviště nemocnic v ČR připravena (nikoli odborně, ale finančně, materiálově, stavebně etc.) poskytnout adekvátní péči takto postiženým nemocným? Jsou schopna zajistit náležitou ochranu ostatních nemocných i personálu?

Námi popsaný případ onemocnění otevřenou tuberkulózou se všemi jeho riziky není totiž v ČR solitérní záležitostí – obdobná situace nastala např. v r. 2004 na ARO Nemocnice v Hořovicích, ale i jinde.

 

Tématem k zamyšlení je i „lidský faktor“ onemocnění – dojímavý příběh sociálně stigmatizovaného jedince, rozvedeného alkoholika, který z obavy ze zhoubného onemocnění ignoruje možnost hospitalizace a kauzální terapie svého onemocnění a jeho jediným přáním je být pochován ve stejném místě, kde byl kdysi pochován jeho pes.

 

Tuberkulózní onemocnění psů, resp. jiných domácích „mazlíčků“, zejména jeho generalizace v organismu zvířat, bylo v minulosti a je i v současnosti výjimečnou záležitostí [1, 5]. Právě tato okolnost umožňuje zainteresovaným odborníkům humánní i veterinární medicíny věnovat se těmto případům velmi podrobně. Současně jsou však nuceni upozornit veřejnost na tato onemocnění, jejich obecné souvislosti i na jejich možný dopad do oblastí epidemiologie a epizootologie TB.

 

Stávající možnosti mykobakteriologické diagnostiky umožňují pracovníkům z oblasti veterinární i humánní medicíny urychlenou diagnostiku mykobakteriálních infekcí, zejména TB [2, 3]. Ta však, existujíc „sama o sobě“, nemá žádný význam, pokud se nepromítne do terapeutických a dalších opatření, týkajících se nemocného.

 

Poděkování

 

Autoři sdělení děkují paní Věře Pauerové a paní Štěpánce Trojanové z Národní referenční laboratoře pro mykobakterie SZÚ-CEM za excelentní spolupráci při stanovení RFLP profilů kmenů M. tuberculosis a při použití metody Line Probe Assay v diferenciaci jednotlivých species uvnitř komplexu M. tuberculosis.

 

 

Literatura

 

1)      Bönicke R. Die Differenzierung humanen und bovinen Tuberkelbakterien mit Hilfe von TCH. Naturwissenschaften 1953; 16: 392-393.

 

2)      Brock I, et al. Comparison of a New Specific Blood Test and the Skin Test in Tuberculosis Contacts. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170, 1: 65-69.

 

3)      Kolektiv autorů: Doporučené standardní metody v mikrobiologii mykobakteriálních infekcí. SZÚ – CEM, NRLM (ve spolupráci s fy Trios), Praha 1998.

 

4)      Mori T, et al. Specific Detection of Tuberculosis Infection with an Interferon-gamma

Based Assay Using New Antigens. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170(1): 59-64.

 

5)      Pavlík I, Trčka I, Dvorská L, Macháčková M. Existuje riziko infekce zvířat původcem lidské tuberkulózy? Prakt Lék 2004; 9: 515-518.

 

6)      Príkazský V, Havelková M. Mykobakteriologická diagnostika v České republice v roce 2003. In: Výroční zpráva o mykobakteriologické diagnostice v České a Slovenské republice v roce 2003. Příloha k Acta Hygienica, epidemiologica et microbiologica č.3/2004.

 

7)      Příbalový leták testu QuantiFERON-TB Gold (Cellestis, Austrálie): www.cellestis.com.

 

8)      Van Embden JDA, Crawford JT, Dale JW, et al.: Strain identification of Mycobacterium tuberculosis by DNA fingerprinting. Recommendation for a standardized methodology. J Clin Microbiol 1993; 31: 406-409.

 

 

 

MUDr. Marta Havelková,CSC.,

OS mykobakteriálních infekcí

a NRL pro mykobakterie SZÚ-CE